Esta famosa rua de Saint-Germain foi aberta em 1780, por determinação de carta patente real de 1779, durante o reinado de Luís XV, com o nome de « rue du Théâtre-Français ».
A área pertencia ao hôtel de Condé, grande palácio dos príncipes de Condé, que fora erguido nos terrenos no antigo hotel de Gondi, inaugurado em 1586. Os Condé residiram aqui entre 1612 e 1764, quando se mudaram para o Palais Bourbon. No hotel Condé nasceu o célebre Marquês de Sade, no dia 2 de junho de 1740. Sua mãe era dama de companhia da princesa de Condé.
Em 1770 o rei Luís XV comprou o palácio e os amplos jardins e em 1779 foi efetuda uma grande operação imobiliária. Varias ruas foram abertas para dar acesso aos numerosos e valiosíssimos lotes, entre elas a rue du Théâtre-Français, que e 1807 passou a chamar-se rue de l’Odéon. Ela desembocaria na frente do novo teatro, construído entre 1779 e 1782 nos jardins do palácio demolido e foi a primeira rua com calçadas em Paris.
No nº 10 morou entre 1797 e 1802 o intelectual anglo-franco-americano Thomas Paine. Em 1922 Sylvia Beach instalou no nº 12 a livraria Shakespeare and Company e nesse endereço publicou o famoso livro de James Joyce, Ulysses. A livraria fechou 1941, durante a Segunda Guerra Mundial. No nº 21 morou durante boa parte de sua visa o filósofo rumeno Emil Cioran (1911-1995).
Durante a Revolução Francesa, os revolucionários Camille Desmoulins, sua mulher, Anne Lucile Desmoulins e Fabre d'Églantine viveram no nº 22, até o dia 31 de março de 1794, quando foram presos com o grupo de Danton, e a seguir guilhotinados.